Ancien médecin militaire sur le terrain en Afghanistan, le docteur John H. Watson fut renvoyé chez lui en Angleterre suite à une blessure à l'épaule. Souffrant d'un syndrome de stress post-traumatique, il se réadapte et se  réintègre dans la société difficilement jusqu'au jour où il rencontre le détective consultant, à l'esprit analytique surprenant, Sherlock Holmes. Les deux hommes décident d'emménager ensemble dès le lendemain de leur rencontre dans un petit appartement localisé au 221B Baker Street, à Londres. 
Intrigué par les capacités de son nouveau co-locataire à émettre des déductions très précises, John finit par se rapprocher du mystérieux détective et à se lier d'amitié avec lui alors que ce dernier se considérait plutôt comme un loup solitaire. On peut d'ailleurs dire que la relation entre les deux hommes a beaucoup évolué depuis le jour où ils se sont rencontrés. S’influençant mutuellement, il est même évident qu'ils ont tous les deux changé également. 
Après avoir suivi son ami et partenaire sur des scènes de crimes, John décide d'ouvrir un blog sur lequel il écrit à propos de son ami et des enquêtes qu'il arrive à résoudre. C'est de cette façon qu'ils acquièrent une certaine forme de popularité et que leur clientèle devient de plus en plus nombreuse.
Considéré comme étant l'assistant de son co-locataire, John se retrouve ainsi impliqué - parfois malgré lui - dans les affaires du détective, qu'il aide à résoudre des énigmes grâce à ses compétences et connaissances médicales. 

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Gentil, attentionné et plus humain que son partenaire qui est plus distant vis à vis des autres, John est également plus petit physiquement que son ami